تناذر أضداد الفوسفوليبيد أو تناذر الخثار والإسقاطات العفوية والإصابة العصبي

فقد لاحظ أثناء دراسته المتعلقة بالأجسام الضدية في مرضى الذئبة الحمامية الجهازية وتأثيرها على الدماغ وجود أجسام ضدية موجهة ضد الفوسفوليبيد الدماغي والتي قد يكون لها تأثير مباشر في إحداث المرض . ترافقت هذه الأجسام الضدية بنسبة عالية من الخثار الشرياني والوريدي والإسقاطات . تبين فيما بعد أن هذه الموجودات تحدث بمعزل عن الذئبة الحمامية الجهازية (S.L.E) ولذلك سمي هذا المرض بتناذر أضداد الفوسفوليبيد البدئي Primary Anti phospholipids syndrome . الأخبار الجيدة عن هذا التناذر أنه قابل للعـلاج

التعريف :

يتصف هذا التناذر بخثار وعائي متكرر، وإسقاطات عفوية متكررة ، ونقص في الصفيحات الدموية مع ارتفاع مستمر في مستوى الأجسام الضدية للفوسفوليبيد في الدم ، يترفق أحياناً بتزرق شبكي وارتفاع توتر شرياني غير مستقر .

الوبائيات:

– يصيب المرض كافة العروق ، ومنتشر في كافة القارات ، والنساء أكثر إصابة من الذكور .
– المرض شائع ويمثل أكثر أسباب الإسقاطات المتكررة استجابة للعلاج ويعزى إليه 1/5 حالات التهاب الوريد الخثري العميق و 1/5 حالات الحوادث الدماغية الوعائية لدى الشــباب (أقل من 45 سنة ) و 1/5 حالات الإسقاطات المتكررة .
– في دراستنا للوبائيات يجب تمييز الأمراض التي تترافق بإيجابية اختبارات أضداد الفوسفوليبيد (أي تناذر أضداد الفوسفوليبيد الثانوي) مثل: الذئبة الحمامية الجهازية ، الإنتانات ، الأدوية ، تناذر شوغرن Sjogren الداء الرثياني ، أمراض التخثر مثل اضطرابات البروترومبين والبروتين S والبروتين C و Factor V Leiden .

العلامات السريرية :

تشمل الخثار (شرياني ووريدي وخثار الشرايين المتوسط و والصغيرة والأوردة ) ، واختلاطات الحمل، والإصابة القلبية والإصابة العصبية بالإضافة إلى إصابات أخرى .

معايير التشخيص :

يتطلب تشخيص التناذر وجود معيار سريري على الأقل ومعيار مخبري واحد على الأقل . أما التفاعلات المخبرية فيجب أن تكون إيجابية لمرتين متتاليتين بمقادير متوسطة أو شديدة وبفاصل ثمانية أسابيع .
أما المعايير السريرية فهي :
1. الخثار الوريدي
2. الخثار الشرياني
3. موت محصول حمل (غير مفسر)
4. نقص صفيحات
أما المعايير المخبرية فهي:
Lupus anticoagulant
IgG anticardiolipin
(>20 GPL units)
IgM anticardiolipin
(>20 MPL units)
مع العلم أن:
العيار الخفيف يتراوح بين
0-15 وحدة IgG
والعيار المتوسط يتراوح بين
15-50 وحدة IgG
والعيار الشديد أكثر
من 50 وحدة

الخثار الوريدي :
يمكن أن تصاب معظم الأوردة ، إلا أن أكثر الأوردة إصابة هي أوردة الساق العميقة والسطحية وقد يحدث ارتفاع التوتر في الشريان الرئوي إما بسبب تكرر الصمة الرئوية أو حدوث خثار في المكان .

الخثار الشرياني :
أكثر الشرايين إصابة هي شرايين الدماغ تتجلى بفالج أو نقص تروية عابر . تصاب أيضاً الشرايين الإكليلية مؤدية إلى إحتشاءات قلبية ، وأيضاً شرايين الأطراف مؤدية إلى غانغرين بالإضافة إلى إصابات حشوية أخرى مثل احتشاء الأمعاء . هذه الإصابات ناجمة عن انسداد الشرايين المغذية لهذه المناطق بالخثرات. قد يكون انسداد الأوعية الدماغية تالي للصمات المنطلقة من تنبتات على الدسامات القلبية .

– إصابة شرايين الدماغ في سياق الـAPS تتوضح بتصوير الدماغ بالـMRI في مريضة عمرها 26 سنة حيث تبدي احتشاءات جدارية ثنائية الجانب وقد حدث لديها موت محصول الحمل في الأسبوع 24 من الحمل ولم يكن لديها عوامل خطورة للخثار سوى ايجابية الـ Lupus anticoagulant وإيجابية عالية لأضداد IgG anticardiolipin

خثار الشرايين المتوسطة و الصغيرة و الأوردة :
– إصابة الأوعية الكلوية في منطقة الـInterlobular والشريينات والشعريات الكبية تؤدي إلى بيلة بروتينية شديدة أو قصور كلوي أو فرط توتر شرياني .
تحدث خثرات في الأوعية داخل الكلية أيضاَ في التهاب الكبب والكلية المنمي والتهاب الأوعية المنخر المرافق لالتهاب الشريان العقدي والــThrombotic Thrombocytopenia purpura (TTP)

ـ الأوعية الجلدية
يحدث خثار في الشريينات الجلدية والشعريات والوريدات ولكن بدون علامات التهاب أوعية ، يؤدي ذلك إلى تظاهرات سريرية عديدة مثل تنخر جلدي ، قرحات ، حطاطات حمراء ، فرفريات مؤلمة ، فقاعات نزفية ، تنخر جلدي منتشر، غانغرين

اختلاطات الحمل :

تنجم عن انسداد أوعية المشيمة بالخثرات وإحتشاء المشيمة مما يؤدي إلى موت محصول الحمل أو الشدة في الجنين (Fetal distress) أو الإسقاطات العفوية أو الولادات المبكرة . أكثر ما تحدث هذه الاختلاطات في الثلث الأخير من الحمل ، حيث يحدث فقدان الجنين في 85% من الحالات الإيجابية لتفاعلات الـLA وفي حالة وجود قصة سابقة وأيضاً في 50% من النساء اللواتي لديهن ارتفاع متوسط أو شديد للـ IgG Anti cadiolipin

الإصابة القلبية :

– وتشمل: قصور الدسام الابهري والتاجي يكشف بالفحص السريري أو بالايكو ـ تشكل خثرات على الدسامات ـ تنبتات على الدسام التاجي مشابهة لتنبتات التهاب الشغاف من نوع ليبمان ساكس Libman Endocarditis المشاهد في الذئبة الحمامية الجهازية .
ـ قد يكون للـ antibodies apL دور في تخريب الـ Endothelium في الدسامات القلبية أو عن طريق آلية إمراضية مشابهة لما يحدث في الـ SLE
ـ نقص تروية إكليلية و إحتشاءات قلبية .

الإصابة الجلدية :

وتشمل : التزرق الشبكي الذي يرافق أحياناً الحـوادث
الدماغية الوعائية و نقص الصفيحات و إيجابية أضداد الفوسفوليبيد ويسمى هذا التناذر ( بتناذر Sneddon )
ـ قرحات جلدية ( خاصة على الساقين ) بشكل النجمة تترافق بتنمي وعائي بالخزعة Circulation Cold حيث يتناقص الدوران في الأوعية الجلدية ثم غانغرين

الإصابة العصبية :

ـ ناجمة عن خثار في الأوعية الدماغية أو تفاعل متصالب للأضداد الفوسفو ليبيد مع الفوسفوليبيدات الدماغية كالـ Cephalin و Sphingomyelin وتشمل مجموعة من التظاهرات السريرية مثل:
ـ الصداع والشقيقة
ـ فالج ونقص تروية عابر TIA- فقد الذاكرة الشبيه بمرض الزهايمر اضطرابات التوازن ، نقص السمع Seizures – ناجمة عن احتشاءات موضعة ـ تصلب لويحي غير نموذجي – اضطراب كلام داء الرقص ، الرؤية من قبل ونوب الغياب – عته شديد في الحالات غيــر
المعالجة .

إصابات أخرى :

تصاب أجهزة أخرى كالعين والكلية والكبد والجهاز الدموي
ـ العين : فقدان رؤية مفاجئ أو جزئي – تناذر Sjogren
ـ وفي الكلية يحدث خثار في الشرايين والأوردة الكلوية مما يؤدي إلى ارتفاع توتر شرياني
ـ وفي الكبد تتشكل خثرات . ويحدث نقص صفيحات دموية في بعض الحالات.

الاختبارات:

أهم ثلاثة اختبارات هي : Anti cardiolipin (aCL) ، Lupus Anti Coagulant (LA)

جزيئة الفوسفوليبيد: تتألف جزيئة الفوسفوليبيد من ثلاثة أقسام :
أولاً : مجموعة الفوسفو دي استر Phosphodiester ويعتقد أنها تتحد بالـ Antibody . ثانياً: قسم الغليسريد (Glyceride) ولها علاقة بتوجه وتجمع الفوسفوليبيد . ثالثاً: المجموعة البديلة X . إذا كانت المجموعة البديلة مشحونة إيجابياً كما هو الحال في الكولين فهي لا ترتبط بالـ apl antibody .أما إذا كانت لا تحمل شحنة كما هي الحال في السيرين فإن جزيئة الفوسفاتيديل سيرين (Phosphatidyl serine) ستحمل شحنة محصلتها سلبية وترتبط بالـ apl antibody

اختبار أضداد الكارديوليبين بطريقة الـElisa يوضع في الحفرة البلاستيكية كارديوليبين ثم يضاف إليها المصل المفترض أنه يحتوي على الأجسام الضدية للكارديوليبين فيتم الإتحاد ، ثم يضاف anti human anti bodies المعلمة بالأنزيمات ثم يضاف إليها مادة أخرى تتفاعل مع الأنزيم لتشكل لوناً ،وإن شدة اللون تناسب مع كمية الجسم الضدي المتحد

اختبار Lupus anti coagulant :
تنتسب إلى عائلة الفوسفوليبيد وتعمل على مستوى الـprothrombin activator complex وفي اختبارات الزجاج تؤدي إلى تأخر في تشكل الفيبرين وتطاول في زمن التخثر

اختبارات النخل لتناذر هيوز Hughes
ينصح بإجراء هذين الاختبارين في نفس الوقت حين الشك بوجود تناذر أضداد الفوسفوليبيد

1. Anticardiolipin Antibodies (aCL)
إيجابية في 80% من الحالات وكلما ارتفعت القيم كلما زادت خطورة الإصابة بالخثار .
2. Lupus Anticoagulant (LA)
إيجابية في 30-40% من الحالات ولا يمكن الاعتماد عليها في المرضى الذين يتناولون Warfarin
التشخيص التفريقي ويشمل التشخيص التفريقي للخثار والتشخيص التفريقي للإسقاطات المتكررة.
التشخيص التفريقي للخثار: يوجد مجموعة من الأمراض يجب استبعادها في مريض لديه خثار وريدي غير مفسر نذكر منها: الخباثات ، مانعات الحمل عن طريق الفم ، التناذر النفروزي احمرار الدم ، فرط الصفيحات ، عوز الـ Antithrombin- III عوز بروتين C ، عوز بروتين S ، خلل الفيبرينوجين ، البيله الخضابية الاشتدادية الليلية ، بيلة الهوموسيستين .
التشخيص التفريقي للإسقاطات المتكررة وتشمل أسباب في الأم وأسباب في الجنين
– الأسباب في الأم مثل: إصابات تشريحية في الرحم ، مرض جهازي ، إنتانات مزمنة ، اضطرابات مناعية ، عوامل في البيئة مثل الكحول والأدوية .
– الأسباب في الجنين مثل الأخطاء الوراثية والتي تؤدي إلى أكثر من نصف الإسقاطات في الثلث الأول من الحمل وإلى 35% من الإسقاطات في الثلث الثاني .

معايير Sapporo :

وضعت هذه المعايير في عام 1998 في المؤتمر الذي عقد في مدينة Sapporo في اليابان من قبل مجموعة من ذوي الخبرة في هذا التناذر وهي تشمل توصيات هامة جداً:
1- خثار وعائي: Vascular thrombosis خثار شرياني أو وريدي أو في الأوعية الصغيرة يحدث لمرة واحدة أو أكثر في أي عضو من الأعضاء. يجب أن يؤكد الخثار بالدوبلر أو بالمرنان أو بالتصوير الطبقي المحوري أوبالتشريح المرضي (ماعدا خثار الأوردة السطحية ) وهذا الخثار يجب أن لا يكون مترافقاً بتبدلات التهابية في جدر الأوعية

2 ـ اختلاطات الحمل :

* موت محصول حمل واحد أو أكثر غير مفسر بعد العشرة أسابيع من الحمل شكله طبيعي ومثبت بالأمواج فوق الصوتية أو بالفحص المباشر ، أو
* ولادة أو أكثر مبكرة لجنين طبيعي قبل الـ34 أسبوع من الحمل إما بسبب إرجاج شديد أو قصور مشيمة شديد ، أو
* ثلاثة إسقاطات عفوية متتالية غير مفسرة قبل العشرة أسابيع من الحمل وذلك بعد استبعاد الاضطرابات التشريحية والهرمونية للأم و الشذوذات الصبغية للوالدين .
المعايير المخبرية :

1. إيجابية متوسطة أو عالية لأضداد الـAnticardiolipin من نوع الـ IgG و الـIgM أو IgM Isotype في الدم لمرتين أو أكثر بفاصل 6 أسابيع على الأقل مقاسة بطريقة Elisa لأضداد الـAnticardiolipin المعتمدة على الـBglycoprotein .
2- إيجابية Lupus anticoagulant في البلاسما لمرتين أو أكثر وبفاصل 6 أسابيع على الأقل مجراة حسب توصيات الجمعية الدولية للخثار والـHomeostasis .
يكون تشخيص تناذر هيوز مؤكداً إذا تحقق معيار سريري ومعيار مخبري على الأقل .

Pathogenesis :

1. التأثير على الصفيحات الدموية حيث تتفاعل الـ Anticardiolipin مع الفوسفوليبيدات ذات الشحنة السلبية والموجودة على الغلاف الداخلي للصفيحات مؤديةً إلى تخربها وبالتالي إلى تناقص عددها .

2. التأثير على الأندوتيليوم الوعائي يتفاعل الـAnti-phospholipids antibody مع الفوسفوليبيد الموجود في غشاء الاندوتيليوم الوعائي ، مما يؤدي إلى تناقص إنتاج البروستاسايكلين (Prostacyclin) ومنه زيادة تجمع الصفيحات الدموية .

3. التأثير المباشر على الفوسفوليبيد في البروتينات وبروتينات التخثر في الدم ومهاجمتها بشكل مباشر .

المعالجـة :

1. معالجة الخثار
التدبير الحاد للخثار الوريدي أو الشرياني وهو لا يختلف عن تدبير أنواع الخثار الأخرى

الوقاية :

ـ يستعمل الـ Warfarin للحصول على INR 2.5-3 يتابع العلاج حتى تعود ACL سلبية .
ـ في الخثار المتكرر يستعمل الـ Warfarin للحصول على INR 3-3.5 أو يطبق الهيبارين تحت الجلد أو الهيبارين ذو الوزن الجزيئي المنخفض مثل الـ Clexane أو الـFragmin
ـ يوجد توصيات إضافية منها: تجنب التدخين ، إيقاف حبوب منع الحمل ، معالجة ارتفاع التوتر الشرياني وفرط شحوم الدم والداء السكري .
ـ أما إذا كانت الاختبارات إيجابية بدون علامات سريرية فيعطى الأسبرين بجرعات صغيرة 81 ملغ باليوم .

2- معالجة الإسقاطات المتكررة
في حال موت محصول حمل سابق :
ـ يعطى الهيبارين تحت الجلد بمقدار
5000-10000 وحدة مرتين في اليوم .
ـ إذا ترافق بخثار سابق تزاد جرعة الهيبارين إلى 15000 وحدة مرتين في اليوم .
ـ إذا استمرت خسارة الجنين بالرغم من الهيبارين يطبق الـ: غاما غلوبولين وريدي بمقدار0.4 غرام/كغ/باليوم وبتواتر أربع أيام في الشهر(فهو يساعد أيضاً في حالات نقص الصفيحات)
ـ أما إذا استمرت خسارة الجنين بالرغم مما طبق
سابقاً فيستعمل الـ بردنيزولون .
ـ إجراءات أخرى مثل مراقبة نمو الجنين بالأمواج فوق الصوتية ، اختبارات غير مجهدة عديدة بعد 28 أسبوع من الحمل . أما الحمل ذو الخطورة العالية فيراقب من قبل أخصائي نسائية ذو خبرة في الحمل ذو الخطورة العالية ومن قبل أخصائي مفاصل .

تناذر أضداد الفوسفوليبيد المأساوي Catastrophic antiphospholipid syndrome

هو اختلاط نادر لكنه خطير لتناذر أضداد الفوسفوليبيد، حيث يحدث انسداد وعائي في عدة أعضاء من الجسم في نفس الوقت أو خلال وقت قصير مثل أوعية الدماغ والقلب والرئة والكبد والكظر وغيرها ويترافق بغانغرين محيطية وتنخر في الجلد. يعالج بالـ Plasma phoresis + cyclophosphamide وستيروئيدات بمقادير عالية مع التمييع إما بالهبارين أو الوارفارين .
– العوامل المسببة :
الإنتانات أو إيقاف المميعات لدى المريض المصاب سابقاً بهذا التناذر إنذار المــرض سيء.

د. ليلى كزكز أخصائية نسائية